KRAV OM MRL-VERDIER FOR LEGEMIDLER SOM SKAL BRUKES TIL MATPRODUSERENDE DYR.
Bakgrunn, beskrivelse og noen eksempler på praktiske problemer
Marit Bangen, daglig leder ved Veterinærmedisinsk legemiddelinformasjonssenter (VETLIS)
Etter 1. januar 2000 er det kun tillatt å bruke legemidler som har fått fastsatt maksimale restkonsentrasjonsverdier, såkalte MRL-verdier, til matproduserende dyr (1, 2, 3).
Det er også tillatt å bruke legemidler som det er vedtatt at MRL-verdier ikke er nødvendig for. Dette er en følge av at Norge har akseptert MRL-regelverket via EØS-avtalen.
Bakgrunnen for den nye lovgivningen er hovedsakelig krav om sikker mat. Samtidig har analysemetodene som benyttes ved analysering av restkonsentrasjoner i næringsmidler blitt så følsomme at det tidligere kravet om et nullnivå ikke lenger er hensiktsmessig.
For at en legemiddelsubstans skal bli vurdert med hensyn på MRL-verdier må legemiddelfirmaene selv sende søknad med tilstrekkelig dokumentasjon til The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). EMEAs Committee for Veterinary Medicinal Products (CVMP) vil på bakgrunn av denne dokumentasjonen samt eventuell annen tilgjengelig dokumentasjon forsøke å fastsette MRL-verdier for de ansøkte dyreartene eller ut fra bruken av preparatet bestemme at MRL-verdier ikke er nødvendige.
Flere preparater har forsvunnet fra markedet eller fått innskrenket indikasjonsområde fordi legemiddelprodusentene ikke har vært i stand til å fremskaffe tilstrekkelig dokumentasjon til å få satt MRL-verdier for innholdsstoffet.
MRL-verdier fastsettes på bakgrunn av akseptabelt daglig inntak (ADI) og estimert daglig inntak av ulike næringsmidler. ADI er et estimat av den mengden av en substans som kan inntas daglig gjennom et helt liv uten at det medfører risiko for helseskade Summen av rester av et legemiddel i estimert daglig inntak (standard verdier) av alle animalske næringsmidler skal ikke være større enn ADI for den aktuelle substansen (3).
MRL-verdier fastsettes for ulike vev/produkter fra de ulike dyreartene og kan ikke automatisk ekstrapoleres eller overføres fra en dyreart til en annen eller fra et vev/produkt til et annet. Bakgrunnen for dette er artsforskjeller i farmakokinetikk og forskjeller i daglig inntak av ulike matvarer.
Etter MRL-vurdering klassifiseres legemiddelsubstansene i fire kategorier som benevnes annex I-IV, som er vedlegg til Rådsforordning (EØS) 90/2377.
Annex I omfatter farmakologiske substanser som har fått fastsatt endelige MRL-verdier
Annex II omfatter substanser som ikke trenger MRL-verdier
Annex III omfatter substanser som har fått fastsatt midlertidige MRL-verdier
Annex IV omfatter farmakologiske substanser som ikke skal benyttes til matproduserende dyr (forbudslisten).
Bak klassifisering av en legemiddelsubstans til annex II ligger grundige toksikologiske og farmakokinetiske vurderinger. Videre inngår vurderinger angående bruken av substansen, for eksempel om den aktuelle substansen bare skal brukes på enkeltdyr eller enkeltbesetninger og om det er vanlig eller ikke å sende dyr til slakt umiddelbart etter behandlingen. Det er viktig å legge merke til at klassifisering av en legemiddelsubstans til annex II ikke medfører at det ikke kreves tilbakeholdelsestider etter bruk av den aktuelle substansen til matproduserende dyr.
Substanser som ikke er oppført på annex I-III kan etter regelverket ikke benyttes til matproduserende dyr. Informasjon om hvilket annex de enkelte legemiddelsubstansene er oppført på, finnes på internettadressen: http://www.emea.eu.int/htms/vet/mrls/a-zmrl.htm.
Her finnes alfabetisk oversikt over substanser som har som har gjennomgått MRL-vurdering. Det er utarbeidet sammendragsrapporter for de enkelte substansene hvor bakgrunnen for vurderingen er gitt. En får tilgang til disse sammendragsrapportene ved å klikke på det aktuelle substansnavnet. Dessverre er denne listen over vurderte substanser ikke komplett, men inneholder bare substanser som er vurdert fra midten av 1990-tallet Hvis det oppstår tvil om en substans sin MRL-status, oppfordres veterinærer til å ta kontakt med aktuelle instanser, i første rekke Statens næringsmiddeltilsyn, som er håndhever av det nye lovverket.
For preparater som er markedsført i Norge, har Statens legemiddelverk (tidligere Statens legemiddelkontroll) ansvaret for å pålegge de ulike legemiddelprodusentene/importørene å fastsette tilstrekkelige tilbakeholdelsestider. Det er verdt å merke seg at de angitte tilbakeholdelsestidene for de enkelte preparatene gjelder for de(n) oppgitte dyrearten(e) og indikasjonen(e). Hvis preparatene gis til andre dyrearter eller på andre indikasjoner enn de som er angitt i preparatets preparatomtale, anses dette som såkalt ”off-label” bruk.
Arbeidet med å gjennomgå alle preparater på det norske markedet med hensyn på MRL-status er ikke avsluttet og i en overgangsperiode må veterinærene selv ta ansvar for å kontrollere at legemidler som skal benyttes til matproduserende dyr er tillatt brukt etter MRL-regelverket. Ved bruk av preparater som tas inn på spesielt godkjenningsfritak, har veterinæren selv ansvaret for å angi tilstrekkelige tilbakeholdelsestider. Hvis det aktuelle preparatet er godkjent til den aktuelle dyrearten og indikasjonen i et annet EØS-land, kan tilbakeholdelsestidene som er gitt i dette landet benyttes. Hvis preparatet ikke er godkjent til matproduserende dyr innen EU/EØS-området, må det benyttes generelle tilbakeholdelsestider (beskrives nedenfor). Det er uansett krav om at den aktive substansen i det preparatet som det søkes godkjenningsfritak for er oppført på annex I – III.
For å ivareta dyrevernsmessige aspekter har det via den såkalte ”kaskaden” blitt åpnet for at preparater i spesielle tilfeller kan benyttes til andre dyrearter enn de er godkjent for (4). Dette vil i hovedsak gjelde dyrearter med liten økonomisk betydning i europeisk målestokk (”minor species”). Kravet er at legemiddelsubstansen står oppført på anneks I-III for minst en annen næringsmiddelproduserende dyreart og at det settes generelle tilbakeholdelsestider. Disse tilbakeholdelsestidene er (4) :
Slakt: 28 døgn
Melk: 7 døgn
Egg: 7 døgn
Fisk: 500 graddøgn.
Disse fristene er minimumsfrister.
I prinsippet vil disse generelle tilbakeholdelsestidene også gjelde for bruk av preparater på andre indikasjoner enn de er godkjent for.
Xylazin (Rompun® vet. inj og Narcoxyl® vet. inj). har blitt klassifisert til annex II for hest og storfe, men har fått en merknad om at substansen ikke skal benyttes til melkeproduserende dyr p.g.a. manglende dokumentasjon (5). I praksis vil dette bety at en må finne alternativer for xylazin når det gjelder bruk til melkekyr.
Detomidin (Domosedan® vet. inj.) er i Norge godkjent brukt til hest og storfe. Denne substansen står på annex II (trenger ikke MRL-verdier) for storfe og hest (5). Tilbakeholdelsestiden etter bruk av Domosedan ® vet inj. er for melk 0 døgn.
I tilfeller hvor et egnet alternativt preparat overhodet ikke kan skaffes, kan preparater med innhold av xylazin av dyrevernsmessige årsaker benyttes også til melkekyr, men da med generell tilbakeholdelsestid for melk (7 døgn) i følge rundskriv fra Statens dyrehelsetilsyn (6).
I det nevnte rundskrivet fra Statens dyrehelsetilsyn omtales også lidokain, som er det eneste lokalanestetiske middelet godkjent brukt til dyr i Norge. Lidokain har blitt klassifisert til annex II for hest (5). Dette betyr at ”kaskadens” bestemmelser om generelle tilbakeholdelsestider vil omfatte bruk til alle andre dyrearter. I praksis vil dette si at veiledende tilbakeholdelsestider etter bruk av lidokain til andre næringsmiddelproduserende arter enn hest, må settes til 28 døgn for slakt og 7 døgn for melk.
I og med at også andre alternative lokalanestetika enten ikke er innsøkt for MRL-vurdering eller kun har blitt vurdert med hensyn på hest, utgjør dette et reelt dyrevernsmessig problem.
Det kan nevnes at i Sverige har myndighetene (Statens jordbruksverk og Statens livsmedelsverk) utformet en forskrift som tillater bruk av lidokain til andre næringsmiddelproduserende dyr i de tilfeller hvor alternativer ikke kan skaffes (7). Dette gjelder for så vidt også i Norge, i og med at ”kaskadebestemmelsen” kan benyttes. Forskjellen ligger i at Statens livsmedelsverk har angitt doseavhengige veiledende tilbakeholdelsestider som veterinærene kan sette etter bruk av lidokain. Disse tilbakeholdelsestidene er (8): Slakt og melk: 0 døgn ved total dose ≤ 400 mg, slakt: 1 døgn og melk: 0 døgn ved total dose > 400 mg.
Statens dyrehelsetilsyn ber i det før omtalte rundskrivet om tilbakemeldinger fra veterinærer om problemer med å etterleve reglementet i praksis. Praktiserende veterinærer oppfordres herved til å varsle Statens dyrehelsetilsyn om problemer i forbindelse med bruk av lidokain til andre matproduserende dyr enn hest.
Internettadresser:
Informasjon om MRL-verdier:
http://www.emea.eu.int/htms/vet/mrls/a-zmrl.htm (MRL-status for substanser vurdert etter 1995)
http://pharmacos.eudra.org/F2/mrl/index.htm (annex I - IV, ikke helt oppdatert til alle tider)
Lovverk:
http://europa.eu.int/eur-lex/sv/lif/dat/1981/sv_381L0851.html (Rådsdirektiv 81/851/EØS, svensk versjon)
http://europa.eu.int/eur-lex/sv/lif/dat/1990/sv_390L0676.html (Rådsdirektiv 90/676/EØS - om endring i Rådsdirektiv 81/851/EØS, svensk versjon)
http://europa.eu.int/eur-lex/sv/lif/dat/1990/sv_390R2377.html (Rådsforordning 90/2377/EØS, svensk versjon)
Referanser: